ในซีซั่นที่ 5 ซึ่งเป็นบทสรุปสุดท้ายของมหาสงครามระหว่างมนุษย์และซูเปอร์ฮีโร่ เนื้อเรื่องจะสานต่อจากความสิ้นหวังในตอนจบของซีซั่นก่อนที่วิคตอเรีย นูแมนถูกสังหาร และโฮมแลนเดอร์ได้เข้ายึดอำนาจเบ็ดเสร็จผ่านการประกาศกฎอัยการศึก โดยมีประธานาธิบดีหุ่นเชิดคอยหนุนหลัง ทำให้เหล่าซูเปอร์ฮีโร่กลายเป็นผู้บังคับใช้กฎหมายอย่างเต็มตัวและเริ่มไล่ล่ากวาดล้างกลุ่มต่อต้านอย่างโหดเหี้ยมทางด้านกลุ่ม The Boys ที่กระจัดกระจายไปคนละทิศละทางจากการถูกจับกุม จะต้องหาทางรวมตัวกันอีกครั้งในฐานะอาชญากรที่ถูกหมายหัวอันดับหนึ่ง บิลลี่ บุทเชอร์ ซึ่งตอนนี้เหลือเวลาชีวิตเพียงน้อยนิดและถูกครอบงำโดยตัวตนด้านมืดอย่างเคสเลอร์ จะกลายเป็นตัวแปรสำคัญที่น่ากลัวที่สุด เขาตัดสินใจใช้ไวรัสที่ฆ่าซูเปอร์ฮีโร่เป็นอาวุธสุดท้าย ซึ่งอาจนำไปสู่การฆ่าล้างเผ่าพันธุ์ซูเปอร์ทุกคนบนโลกโดยไม่สนว่าจะเป็นมิตรหรือศัตรูแก่นกลางของซีซั่นนี้คือการเผชิญหน้าครั้งสุดท้ายระหว่างบุทเชอร์และโฮมแลนเดอร์ โดยมีชะตากรรมของไรอันเป็นเดิมพัน ขณะที่ฮิวอี้และสมาชิกคนอื่น ๆ ต้องพยายามหยุดยั้งทั้งเผด็จการอย่างโฮมแลนเดอร์ และแผนการทำลายล้างที่สุดโต่งของบุทเชอร์ไปพร้อมกัน ท่ามกลางบรรยากาศขอสงครามกลางเมืองและการล่มสลายของระบบสังคมที่เชิดชูฮีโร่แบบจอมปลอม ทุกอย่างจะจบลงด้วยความสูญเสียครั้งใหญ่ที่เปลี่ยนโฉมหน้าโลกใบนี้ไปตลอดกาล